Kombinasjonspreparater

Kombinasjonspreparater inneholder to hormoner; østrogen og gestagen. Det finnes ulike varianter av gestagener, og dette gjør at enkelte kan oppleve å få bivirkninger på én metode, men ikke få samme bivirkninger ved bytte til annet gestagen. Den siste tiden har det også kommet p-piller med ulike varianter av østrogen. Det er ikke kjent om det å bytte østrogentype vil kunne hjelpe ved bivirkninger. Siden kombinasjonspreparater inneholder østrogen er det noe økt risiko for alvorlige bivirkninger som blodpropp, og det er derfor viktig å identifisere de som har høy risiko i utgangspunktet. Østrogen vil for de aller fleste gi god blødningskontroll.

Metodene som inneholder både østrogen og gesten er p-piller, p-ring og p-plaster 

Virkningsmåte

Kombinasjonspreparater gir oftest god blødningskontroll og mulighet til å forskyve blødninger fordi de inneholder østrogen i tillegg til et gestagen. Metodene er et godt valg for mange, men har flere kontraindikasjoner og gir en økt risiko for blodpropp, hjerte- og karsykdommer og brystkreft. Metodene kan derfor ikke benyttes av alle.

De ulike metodene og p-pillemerkene kan inneholde ulike varianter og dose av østrogen og gestagen. For oversikt over alle prevensjonsmidler med pris og hormoninnhold, se tabellen på siden oversikt prevensjon. 

Kombinasjonspreparater virker hovedsakelig ved at gestagenet hindre eggløsning. Slimet i cervix kan også bli mindre gjennomtrengelig for sædceller, men er ikke hovedmekanismen.

Endometriet (livmorslimhinnen) påvirkes også, og blir noe fortykket under påvirkning av østrogen. Den blir likevel ikke like tykk som ved en normal menstruasjonssyklus, noe som gjør at de fleste blør mindre enn ved vanlig menstruasjon. En pause i tre–syv dager fra piller, ring eller plaster er vanligvis nok til at slimhinnen avstøtes, slik at pasienten får en bortfallsblødning. Pausen er imidlertid for kort til at en follikkel rekker å modnes og løsne et egg, slik at en er sikker mot graviditet også i pausen med blødning.

Østrogen og gestagen påvirker også en rekke andre funksjoner i kroppen. Dermed kan det oppstå både positive og negative bivirkninger.

Positive effekter

Forebygging av kreft i eggstokk, livmor og tykktarm
Bruk av kombinasjonspreparater har i flere studier vist å redusere risikoen for ovarial- og endometriecancer. Risikoen for ovarialcancer ser ut til å synke med cirka 20 % for hvert femte år med p-pillebruk. Risikoreduksjonen for å få endometriecancer er minst 50 % etter ett års bruk av p-piller. Risikoen fortsetter å synke over tid, og det ser ut som at mange vil ha flere tiår med redusert risiko, også etter at p-pillene er seponert. Ut fra epidemiologiske data ser det også ut til at bruk av kombinasjonspreparater gir en reduksjon av risiko for kreft i tykktarm.

Selv om risikoen for brystkreft og cervixcancer er noe økt (nærmere beskrevet under alvorlige bivirkninger), har en stor kohortstudie vist at det å noensinne ha brukt kombinasjons-p-piller var assosiert med en 12 % reduksjon i dødelighet (uansett årsak) og ingen økt totalrisiko for å utvikle kreft.

Forebygging av godartet sykdom i eggstokk og bryster
Brukere av kombinasjonspreparater får redusert risiko for ovarialcyster og godartete brystsvulster. Dermed unngår mange de plagene og utredningene som følger med svulster for å avkrefte at disse er ondartete.

Reduserer akne
En Cochrane-gjennomgang har vist at alle typer kombinasjonspreparater kan ha positiv effekt på å redusere både inflammatoriske og ikke-inflammatoriske aknelesjoner i ansikt. Det var liten forskjell på denne effekten mellom de ulike merkene.

Mindre smerter og blødningsmengde
Se mer under blødningsmønster.

Bivirkninger

Det er viktig å skille mellom de hyppige, ufarlige, men plagsomme bivirkningene på den ene siden og de alvorlige bivirkningene på den andre siden. Det er ingen sammenheng mellom disse. For eksempel har pasienter som opplever ømme bryster ved bruk av kombinasjonspreparater, ikke større risiko for brystkreft. Det er viktig at vi som helsepersonell informerer om bivirkninger på en trygg måte, og tar de som kommer tilbake med ubehag etter oppstart, på alvor.

Alvorlige bivirkninger

Hormonene i kombinasjonspreparatene, og da særlig østrogen, kan i sjeldne tilfeller gi alvorlige bivirkninger.

Ettersom de alvorlige bivirkningene er svært sjeldne, bør man overfor pasientene fokusere mer på risikoforskjellen med og uten kombinasjonspreparater enn på den relative risikoen. For eksempel vil utsagnet «seks ganger så stor risiko for blodpropp» gi et uforholdsmessig negativt bilde av en risikoøkning fra 2 per 10 000 til 12 per 10 000.

Venøs tromboembolisk sykdom/VTE
Venøs tromboembolisk sykdom (VTE, eller i dagligtale: blodpropp) er en alvorlig tilstand som kan forekomme som bivirkning av kombinasjonspreparater. Store observasjonsstudier viser at bruk av kombinasjonspreparater øker risikoen for VTE 3–3,5 ganger. Det er viktig å merke seg at til tross for denne økte risikoen er det fortsatt veldig få som rammes av blodpropp. Blant dem som bruker kombinasjonspreparater, er det 5–12 av 10 000 som hvert år får blodpropp. Til sammenlikning er det omtrent 2 av 10 000 blant dem som ikke bruker kombinasjonspreparater eller ikke er gravide. Av de få som hvert år får blodpropp, er det kun hos 1 % hvor dette er dødelig.

Tilstander som øker risiko for VTE er graviditet, alder, røyking, høyt blodtrykk, diabetes, arvelige feil i fibrinolyse- eller koagulasjonssystemet, kraftig overvekt, andre sykdommer (for eksempel kreft), langvarig immobilisering og skader. Vanlige lokalisasjoner for blodpropp er dyp venetrombose (DVT) i legg eller arm og lungeemboli (LE).

Risikoen for blodpropp ved bruk av kombinasjonspreparater er lavere enn under graviditet og etter fødsel. Ved å redusere antall uønskede graviditeter vil bruk av kombinasjonspreparater redusere antall VTE sammenliknet med land hvor man har redusert tilgang på prevensjon.

Størst risiko i begynnelsen
Risikoen for blodpropp er størst de første månedene etter oppstart med et kombinasjonspreparat. Etter hvert synker risikoen til sitt laveste (etter cirka seks måneder), men risikoen vil fortsatt være høyere enn hos dem som ikke bruker kombinasjonsmetoder. Pasientens risiko for blodpropp vil bli den samme som hos dem som ikke bruker kombinasjonspreparater, noen uker etter seponering.

Risiko ved pauser eller bytte av metode
Det er vist at pasienter som tar en pause fra p-pillene på mer enn fire uker, får en økt risiko for blodpropp etter at de starter på kombinasjonspreparatet igjen, på lik linje med dem som starter med et kombinasjonspreparat for første gang. En pause på mindre enn fire uker ser derimot ikke ut til å gi en økt risiko for blodpropp, og dette gjelder også dersom de bytter til et annet kombinasjonspreparat. Bytte fra ett kombinasjonspreparat til et annet gir altså ikke den initiale økte blodpropprisikoen som man ser hos dem som starter for første gang, gitt at de ikke tar en pause på mer enn fire uker mellom preparatene.

Lavere risiko ved lavdoserte kombinasjons-p-piller?
En stor kohortstudie i Frankrike fant at risikoen for lungeemboli var lavere jo lavere østrogendose p-pillene inneholder, men at varianten av gestagenet også spilte en svært viktig rolle. P-pillene som ga lavest risiko for blodpropp, var de som inneholdt kombinasjonen av etinyløstradiol og levonorgestrel eller etinyløstradiol og norgestimat. Se tabell over absolutt risiko for VTE.

Den normaldoserte p-pillevarianten med levonorgestrel som ble undersøkt i den franske studien, var en flerfasepille med varierende innhold av østrogen (varierte mellom 30 og 40 µg etinyløstradiol). Selv om det ikke var de helt samme p-pillene som ble undersøkt i Frankrike, er det grunn til å tro at funnene kan overføres til p-pillene med levorgestrel i Norge, og at lavdoserte p-piller med levonogestrel trolig har en noe lavere blodpropprisiko enn de normaldoserte.

Samtidig gir de lavdoserte p-pillene mye høyere risiko for mellomblødninger, særlig ved forskyvning av blødning eller ved kontinuerlig bruk, sammenlignet med de normaldoserte. Ut fra empirisk erfaring gjennom mange år på Sex og samfunn har vi erfart at brukere av de lavdoserte p-pillene derfor oftere enten vil autoseponere eller komme til ny konsultasjon på grunn av mellomblødninger enn tilfellet er for brukere av de normaldoserte. Det blir derfor viktig i konsultasjonen å finne ut om de har ønske om færre blødningsuker, og hvordan det vil oppleves å få mellomblødninger.

På bakgrunn av dette mener vi at normal- og lavdoserte p-piller med levonorgestrel eller norgestimat fortsatt bør regnes som likeverdige førstevalg. Selv om de lavdoserte har noe mindre blodpropprisiko, er det større risiko for mellomblødninger og autoseponering

Arteriell tromboemboli
Arteriell blodpropp er en svært sjelden hendelse hos fertile, og årlig insidens ligger trolig mellom 0,7–1,7 av 100 000 under 45 år. En blodpropp i arteriesystemet er den vanligste årsaken til hjerneslag og hjerteinfarkt.

Hjerneslag
Hjerneslag er en alvorlig sykdom med risiko for død og alvorlige følgetilstander. Risiko for slag er svært lav for dem over 35 år, men øker med alder. Hjerneslag kan skyldes hjerneblødning eller infarkt (iskemisk hjerneslag). Høyt blodtrykk, røyking, høy alder, diabetes og migrene med aura er viktige risikofaktorer for hjerneslag.

Kombinasjonspreparater gir en tredobling av risikoen for å få hjerneslag som følge av en arteriell blodpropp i hjernen. Det er derimot ikke holdepunkter for at kombinasjonspreparater gir økt risiko for hjerneslag som følge av hjerneblødning.

Hjerteinfarkt
Hjerteinfarkt er alvorlig og har høy dødelighet (om lag 20 %). De viktigste risikofaktorene er røyking, høyt blodtrykk og alder. Hjerteinfarkt er ytterst sjelden hos ikke-røykende under 35 år, enten de bruker kombinasjonspreparater eller ei. Kombinasjonspreparater gir en dobling av risikoen for hjerteinfarkt som følge av en arteriell blodpropp.

Brystkreft
En stor metastudie har oppsummert med at den relative risikoen for brystkreft for dem som bruker kombinasjonspreparater, er 1,19–1,24. Det vil si en økt risiko på 19–24 % sammenlignet med alle, enten de bruker kombinasjonspreparater eller ikke. Studien konkluderte også med at denne økte risikoen kom raskt etter oppstart med et kombinasjonspreparat, og at risikoen ikke økte etter hvert med varigheten av bruken. 5–10 år etter at bruken av kombinasjonspreparatet var avsluttet, fant man ikke lenger noen økt risiko for brystkreft.

Livmorhalskreft
Det er gjort flere studier som viser at bruk av kombinasjonspreparater gir en liten, men signifikant økt risiko for cervixcancer. Risikoøkningen var størst for dem som hadde brukt kombinasjonspreparatene lengst. Ti år etter at bruken av kombinasjonspreparatet var avsluttet, fant man ikke lenger noen økt risiko for cervixcancer.

Andre faktorer enn bruk av kombinasjonspreparater er trolig viktigere. Vi vet i dag at smitte med en av de carcinogene variantene av HPV-viruset er omtrent den eneste årsaken for utvikling av cervixcancer, og at røyking gir en økt kreftrisiko hos dem som har blitt smittet. Pasienter vil derfor ha en meget lav risiko for å utvikle cervixcancer dersom de tar HPV-vaksine, bruker kondom ved samleie, følger screeningprogrammet mot livmorhalskreft og ikke røyker, enten de bruker kombinasjonspreparater eller ikke.

Nedsatt bentetthet
Det er lite trolig at bruk av kombinasjonspreparater kan påvirke bentetthet. En kohortstudie konkluderte med at det å noensinne ha brukt et kombinasjonspreparat ikke var assosiert med økt risiko for fraktur.

Depresjon og nedstemthet
Noen brukere av hormonell prevensjon forteller om nedstemthet eller depresjon etter oppstart med ny prevensjonsmetode. Negative effekter av gestagen kan være forklaringen hos noen av disse, men nedstemthet og depresjon kan også skyldes andre faktorer i livet.

En stor registerstudie fra Danmark, som fulgte over en million kvinner gjennom 13 år, viste at det hos brukere av hormonell prevensjon var større risiko for å begynne med antidepressiver eller å bli lagt inn på sykehus med depresjon, enn hos kvinner som ikke brukte hormonell prevensjon. Det ble derimot ikke påvist noen direkte årsakssammenheng mellom hormonell prevensjon og økt risiko for depresjon. Risikoen økte mest hos de yngste prevensjonsbrukerne (15–19 år). Disse hadde en økt risiko på 80 % for å starte på antidepressiver. I Danmark er det ca. 1 % av kvinner mellom 15–19 år som bruker antidepressiver, ved samtidig bruk av hormonell prevensjon økte tallet til 1,8 %.

En svensk studie ble gjentatt etter den danske. Den hadde helt likt studiedesign, men var utført på en svensk populasjon og fulgte over 700 000 kvinner i 7 år. Den viste ingen assosiasjon mellom bruk av orale prevensjonsmetoder og depresjon. For dem som brukte p-piller og gestagenpiller var det mindre risiko for depresjon sammenliknet med dem som ikke brukte noe. For de som brukte andre prevensjonsformer enn piller var det en svak økning som ikke var signifikant. Heller ikke andre studier som har sett på risiko for depresjon ved bruk av hormonell prevensjon, har klart å vise en årsakssammenheng, og resultatene spriker.

Noen studier viser at p-piller kan gi økt forekomst av nedstemthet, andre viser ingen endring, og en studie viste en bedring i den totale populasjonen. Selv om en årsakssammenheng ikke er bevist vitenskapelig, er det allikevel mye som taler for at hormonell prevensjon gir en økt risiko. Alle som starter med et kombinasjonspreparat, bør informeres om dette på forhånd.

Depresjon kan være svært alvorlig for de som opplever det, og det er viktig at de tas på alvor. Ofte kan det være en god idé å bytte prevensjonsmiddel til et annet gestagen eller prøve en periode uten hormonell prevensjon der man mistenker at depresjonen skyldes prevensjonsmiddelet. Dersom pasienten bruker flerfasiske p-piller (Qlaira), og plagene er verst den siste uka på brettet, vil det være et forsøk verdt å skifte til monofasiske p-piller.

Det er ikke vist at noen av kombinasjonspreparatene er verre enn andre når det gjelder økt risiko for depresjon.

Ufarlige bivirkninger

Kombinasjonspreparater kan gi en rekke ufarlige, men plagsomme bivirkninger, som skyldes hormonenes effekter på ulike kroppsfunksjoner. De fleste går over etter én–tre måneder. Bivirkningene er imidlertid en viktig grunn til at brukere slutter med kombinasjonspreparater. Det er derfor viktig å forberede førstegangsbrukeren på bivirkningene, og informere om at hvis de ikke går over etter tre måneder, så kan de komme tilbake.

Rapporterte plager kan være kvalme og svimmelhet, ømme bryster, hodepine, endret utflod, tap av libido, tørrhet i skjedeslimhinne, akne, fet hud og hår, endret blødningsmønster og leggkramper. Dersom plagene vedvarer, kan merke byttes. Det er oftest gestagenet som gir bivirkningene, og det vil derfor være lurt å bytte til et merke med et annet gestagen.

Vektøkning
De fleste som starter med kombinasjonspreparater, kan få en initial vektøkning på grunn av væskeretensjon. Dette er hovedsakelig en østrogeneffekt. Anekdotiske historier om personersom går opp en BH-størrelse, finnes det ingen støtte for i litteraturen. Vektoppgangen i løpet av det første året er antagelig i gjennomsnitt rundt 500 gram.

Studier har vist at brukere av kombinasjonspreparater etter det første året i snitt legger på seg like mye som dem som ikke bruker hormonell prevensjon. Det er altså oftest alder og livsstilsfaktorer som spiller inn, og ikke bruken av kombinasjonspreparater. Det er likevel viktig å være klar over at individer kan reagere ulikt på hormoner.

Kvalme og svimmelhet
Dette er vanlige østrogeneffekter de første månedene, og går nesten alltid over. Ved p-pillebruk kan det hjelpe å ta pillene sammen med mat, med maksimalt mellomrom (24 timer), og/eller om kvelden, rett før en legger seg.

Ødemer
Østrogen, men også gestagen, kan føre til at vann holdes tilbake i kroppen. Kontaktlinser kan bli ubehagelige å bruke på grunn av små endringer i hornhinnenes form.

Ømme bryster
Dette er vanligvis en forbigående gestageneffekt, på grunn av ødemer. Imidlertid kan også østrogen i noen tilfeller gi ødemer og smerter i brystene.

Hodepine
Hodepine skyldes ødemene. For mange vil plagene med hodepine forsvinne etter de første månedene. Noen opplever hodepine bare i den hormonfrie uka. Dette kan løses ved at brukeren hopper over/utsetter den månedlige blødningen eller bruker kombinasjonspreparatet kontinuerlig. Hodepine i den hormonfrie uken kan også bedres ved å redusere det hormonfrie intervallet fra syv til fire dager.

Dersom de får fokal migrene med nevrologiske symptomer etter oppstart av et kombinasjonspreparat, skal kombinasjonspreparatet seponeres. Det samme gjelder om de får migrene uten nevrologiske symptomer eller tidligere migrene uten aura forverrer seg.

Utflod
Mange brukere av kombinasjonspreparater opplever økt mengde av sin vanlige utflod, ofte fargeløs eller hvitlig uten lukt. Slimet produseres i cervixkanalens sylinderepitel som vokser ut på cervix som ektopi. Dette er ufarlig. Utflod som lukter eller har uvanlig farge, skal undersøkes av lege.

Tap av seksuell lyst, tørrhet i slimhinnene
Disse plagene opptrer gjerne sammen, selv om tørr skjede kan opptre alene. Dersom tørrhet i skjede opptrer alene, kan glidemiddel være til hjelp og kan kjøpes på apotek eller fås gratis på helsestasjoner.

Nedsatt libido (sexlyst) har blitt rapportert i flere studier, men man har ikke klart å vise en direkte årsakssammenheng med bruk av kombinasjonspreparater. Tap av seksuell lyst og tørrhet i slimhinnene kan også skyldes psykisk stress, skyldfølelse eller dårlig forhold til partneren. Nedsatt sexlyst kan oppleves som svært alvorlig for de som opplever dette, og det er viktig at de tas på alvor. Ofte kan det være en god idé å bytte prevensjonsmiddel eller prøve en periode uten hormonell prevensjon der man mistenker at nedsatt sexlyst skyldes kombinasjonspreparatet. Det er da viktig å snakke med pasienten om det går fint å bruke kondom, og diskutere risikoen for graviditet om de har sex som gir risiko for graviditet. Kobberspiral bør foreslås som sikker og hormonfri prevensjon i en slik periode.

Akne (kviser), fet hud, fett hår og økt kroppsbehåring
Dette er i hovedsak gestageneffekter, og det kan eventuelt forsøke et annet merke (med ulik type gestagen). Samtidig er det store individuelle forskjeller, og mange får mindre kviser ved oppstart av kombinasjonspreparater. En p-pille som gir forverring med kviser hos en, kan gi forbedring hos en annen, og motsatt.

Hvit væske fra brystvortene
Dette skyldes vanligvis at kombinasjonspreparatet gir økt prolaktinnivå og dermed litt melkeproduksjon. Vedvarende plager er likevel indikasjon for måling av prolaktinnivå med tanke på hypofysetumor. Det er tvilsomt om bytte av merke vil hjelpe.

Kramper i leggene
Kramper i beina er ganske vanlig de første månedene med kombinasjonspreparater, men går som regel over. Det er tvilsomt om bytte av merke vil hjelpe. Kraftige smerter og hevelser i tykkleggen er imidlertid tegn på dyp venetrombose og krever øyeblikkelig undersøkelse.

Blødningsmønster

Mindre menstruasjonsplager og bedre blødningskontroll
Kombinasjonspreparater hindrer dannelse av en normalt tykk livmorslimhinne. Dermed blir blodmengden ved den månedlige bortfallsblødningen betydelig redusert sammenlignet med en vanlig menstruasjon, noe som også kan forebygge jernmangelanemi. Blødningene blir for de fleste regelmessige og forutsigbare, og kan forskyves ved behov.

Flere observasjonsstudier viser at bruk av alle de ulike kombinasjonspreparatene gir en reduksjon av dysmenoré. Og ved å forhindre eggløsning unngår brukerne også eventuelle ovulasjonssmerter. Mange opplever og mindre PMS-plager (les mer om PMS under menstruasjonsrelaterte plager).

Mellomblødninger
Mellomblødninger (gjennombruddsblødninger) er blødninger utenom de planlagte bortfallsblødningene. Rundt 20 % av dem som bruker p-piller, vil oppleve mellomblødninger. Det er svært vanlig å oppleve forbigående plager med uregelmessige blødninger de første tre månedene etter oppstart på et kombinasjonspreparat. Det kan se ut som at p-ring gir en noe bedre blødningskontroll enn p-piller og p-plaster. Det er ingen signifikante forskjeller mellom p-plaster og p-piller.

De som bruker de lavdoserte énfase kombinasjons-p-pillene (som inneholder 20µg etinyløstradiol), opplever oftere mellomblødninger enn brukerne av normaldoserte énfase kombinasjons-p-piller (som inneholder 30µg etinyløstradiol). De lavdoserte énfase kombinasjons-p-pillene har nok hormoner til å hindre eggløsning, men for mange er hormonnivået for lavt til å ha kontroll på blødningene. For mer informasjon om hvordan en bruker kan bytte fra lav- til normaldoserte kombinasjons-p-piller, se mer under blødningsmønster under p-piller.

Noen ganger finnes det klare årsaker til mellomblødningene, som for eksempel p-piller med lavt østrogeninnhold (20 μg), langt mellomrom mellom to piller, glemt pille eller redusert opptak på grunn av oppkast eller diaré noen dager tidligere. Årsaken kan også være at de har hoppet over den hormonfrie uken flere ganger på rad.

Mellomblødninger kan ha andre årsaker enn selve kombinasjonspreparatet. Mellomblødninger kan være et symptom på en seksuelt overførbar infeksjon (SOI), for eksempel klamydia. Mellomblødninger kan også skyldes celleforandringer på cervix. Om pasienten er over 25 år og ikke har tatt cervixcytologisk prøve, bør du ta en celleprøve, eller henvise demfor dette. Om blødningene vedvarer, og man ikke finner en klar årsak, kan det også være aktuelt å ta en cervixcytologi hos dem under 25 år.

Ingen blødning
Noen får av og til ikke en blødning i den hormonfrie uka. Det skyldes at livmorslimhinnen ikke har klart å bygge seg opp, og det er ingenting å avstøte. Dette er ufarlig og bør ikke føre til skifte av merke. Dersom det skjer to ganger på rad, eller pasienten har hatt prevensjonssvikt, bør det tas en graviditetstest.

Absolutte kontraindikasjoner

Under kan du lese litt om de absolutte kontraindikasjonene og årsaken til at disse tilstandene står oppført her. Du kan også benytte deg av vårt kontraindikasjonsskjema som du finner under pasientinformasjon og vedlegg. Det er viktig å være klar over at enkelte sjeldne tilstander og medikamenter ikke nødvendigvis er listet opp her. Har pasienten en sjelden tilstand kan det være aktuelt å ta kontakt med pasientens behandler for å utelukke interaksjoner med medikamenter eller andre kontraindikasjoner.

Graviditet
Om en person er sikkert gravid, skal de ikke starte med et kombinasjonspreparat, på grunn av teoretisk risiko for påvirkning av foster. Det er likevel ikke vist at barn av dem som ved feiltakelse har brukt hormonell prevensjon tidlig i svangerskapet, har høyere forekomst av misdannelser enn generelt i befolkningen. Vanlig bruk av kombinasjonspreparater har heller ingen abortfremmende effekt.

Post partum og amming
Hormonene fra p-piller, p-ring og p-plaster skilles i liten grad ut i brystmelk, men østrogenet vil kunne redusere mengden brystmelk. Ammende anbefales derfor å vente med å starte på kombinasjonspreparater til seks måneder etter fødsel. Dersom de ikke ammer, kan de som en hovedregel begynne med p- piller, p-ring og p-plaster seks uker etter fødselen, men ikke tidligere på grunn av økt tromboserisiko de første seks ukene post partum. Her har vi valgt å basere våre anbefalinger på en norsk registerstudie av Flem et al. Personer med økt tromboserisiko post partum (lengre immobilisering, blodoverføring ved forløsning, BMI over 30, post partum hemoragi, hastekeisersnitt, preeklampsi eller røyking) bør vente i seks uker før oppstart av et kombinasjonspreparat.

Overvekt (BMI over 35)
Både overvekt og kombinasjonspreparater gir en økt risiko for blodpropp. I tillegg øker risikoen for arteriell tromboembolisk hendelse og hjerteinfarkt. Det er ikke enighet om det bør settes en grense for hvem som anbefales bruk av kombinasjonspreparater. WHO har ingen vektbegrensninger i sine retningslinjer, mens den britiske gynekologiforeningen ikke anbefaler kombinasjonspreparater til dem med BMI over 35. Vi har valgt å følge «føre var-prinsippet», og følger rådet fra CoSRH der BMI over 35 er en kontraindikasjon. Gestagenpreparater eller kobberspiral er gode alternativer som ikke øker risikoen for alvorlige bivirkninger.

Et annet spørsmål er om prevensjonsmidler (som for eksempel p-piller) inneholder en tilstrekkelig mengde hormoner til at svært overvektige oppnår beskyttelse mot graviditet. Et problem er at overvektige ofte ekskluderes fra studier som omhandler prevensjon. I en britisk studie av p-pillebrukere fant man ut at dem med BMI over 30 hadde lavere serumkonsentrasjon av gestagen (31–54 %) enn normalvektige, men at dette likevel var nok til å hindre eggløsning.

Røyking og alder over 35 år
To metastudier viste at risikoen for hjerteinfarkt var økt hos brukere av kombinasjonspreparater, særlig hos røykere. Risikoen øker også med økende alder. De over 35 år som røyker, bør derfor ikke bruke kombinasjonspreparater. Dersom det har gått mer enn ett år siden røykeslutt, kan kombinasjonspreparater vurderes hos dem over 35 år, dersom de ikke har øvrige tilleggsfaktorer for hjerte- og karsykdommer. Røykende under 35 år kan bruke kombinasjonspreparater.

Blodtrykk
Det er vist at de som bruker kombinasjonspreparater, og som har høyt blodtrykk, har økt risiko for å få hjerteinfarkt og hjerneslag, men ikke økt risiko for VTE.  Blodtrykksgrensene ved oppstart med kombinasjonspreparater er 140/90. Dersom blodtrykket er forhøyet, måles det igjen på slutten av konsultasjonen. Er det fortsatt forhøyet, bør blodtrykket sjekkes på nytt ved to påfølgende konsultasjoner med minst en måneds mellomrom. De med hypertensjon bør følges opp av fastlegen.

Selv om det ikke foreligger data om dette, anbefaler man ikke at de som bruker blodtrykksmedisiner samtidig bruker kombinasjonspreparater.

Det er omdiskutert hvorvidt det er nødvendig å ta inn dem som bruker kombinasjonspreparater til kontroll for oppfølging av blodtrykket. En studie fra Sør-Korea viste at de som brukte kombinasjonspreparater fikk økt blodtrykk. De som hadde brukt kombinasjonspreparater lengst (mer enn to år), hadde allikevel en svært liten økning. Overtrykket økte i gjennomsnitt med 6 mm Hg og undertrykket med 4 mm Hg. Disse endringene gikk tilbake etter at kombinasjonspreparatet var seponert.

Vi vil derfor fastholde at det viktigste er å måle blodtrykk før oppstart av et kombinasjonspreparat, mens det ikke er nødvendig å måle blodtrykket på kontroll eller ved fornyelse av resept.

Unntaket fra dette er de over 40 år som bruker et kombinasjonspreparat. Disse bør ha en årlig blodtrykkskontroll. Om en starter opp med et kombinasjonspreparat etter fylte 40 år, bør blodtrykket i tillegg sjekkes etter seks måneders bruk.

Hjertesykdom
Flere tilstander er kontraindikasjoner for bruk av kombinasjonspreparater:

Iskemisk hjerte- og karsykdom
Pasienter med nåværende eller tidligere iskemisk hjertesykdom (for eksempel angina eller hjerteinfarkt) skal aldri ha kombinasjonspreparater da de har stor risiko for nye hendelser. Om pasienten utvikler iskemisk hjerte- og karsykdom etter oppstart med et kombinasjonspreparat, skal preparatet seponeres.

Klaffefeil med komplikasjoner
Pasienter med medfødte klaffefeil og sykdommer som påvirker hjerteklaffene, har økt risiko for arteriell blodpropp og dermed økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag. De med ukompliserte klaffefeil kan bruke kombinasjonspreparater, mens de som har klaffefeil med komplikasjoner (pulmonal hypertensjon, atrieflimmer og tidligere subakutt bakteriell endokarditt), ikke skal bruke kombinasjonspreparater.

Atrieflimmer
Atrieflimmer gir økt risiko for stase, endotelskade og hyperviskositet (Virchows triade), og gir økt blodpropprisiko.

Annen medfødt hjertefeil
Grad av kirurgi og hjertefunksjon samt andre mulig kompliserende faktorer vil variere mellom individer med medfødt hjertefeil. Bruk av kombinasjonspreparater bør derfor alltid være en absolutt kontraindikasjon, inntil det har blitt gjort en individuell vurdering av pasienten i samarbeid med kardiolog.

Kardiomyopati med nedsatt hjertefunksjon
Kombinasjonspreparater kan øke væskeretensjonen, og kan dermed gi nedsatt hjertefunksjon hos dem med kardiomyopati. En person som ikke bruker noen form for hjertemedisin, kan klassifiseres som en med kardiomyopati med normal hjertefunksjon.

Hjerneslag
En metastudie viste at brukere av kombinasjonspreparater har en doblet risiko for å få hjerneslag. Pasienter med tidligere hjerneslag eller andre cerebrovaskulære hendelser (for eksempel TIA) skal derfor aldri bruke kombinasjonspreparater på grunn av at de har stor risiko for nye hendelser. De som får hjerneslag etter oppstart med et kombinasjonspreparat, må seponere det. Symptomene på hjerneslag er plutselige problemer med å prate tydelig, smile eller løfte hendene over hodet. Man skal da ringe 113 så fort som mulig.

Venøs tromboembolisk sykdom
Pasienter som har eller tidligere har hatt dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (LE), skal ikke bruke kombinasjonspreparater på grunn av faren for forverring av tilstanden og fare for nye tromboemboliske hendelser. Dette gjelder også selv om de står på antikoagulantia.

Økt familiær trombosetendens
Pasienter som tidligere ikke har hatt VTE, men som har økt arvelig risiko, bør ikke bruke kombinasjonspreparater.

Kjent genvariant
Dersom de har økt familiær trombosetendens, skal de ikke bruke kombinasjonspreparater, da dette ytterligere vil øke risikoen for blodpropp. Kjente genvarianter er aktivert protein C-resistens (både hetero- og homozygot faktor V Leiden), protrombin-mutasjon eller nedsatt funksjon av protein C, protein S og antitrombin III. Ut over disse regner man at det finnes flere genvarianter som øker blodpropprisikoen, men som ennå ikke er kartlagt. Utredning for de kjente genetiske årsakene til økt trombosetendens er bare aktuelt dersom det allerede er påvist en bestemt feil som årsak til tromboembolisk sykdom hos familiemedlemmer. Da kan utredningen bekrefte eller avkrefte at pasienten har den aktuelle feilen. Har de ikke feilen, kan de sannsynligvis frikjennes fra å ha økt trombosetendens, og de kan bruke kombinasjonspreparater.

Blodpropp i familien uten kjent genvariant
Mange har familiemedlemmer som har hatt blodpropp uten at det er påvist noen genetisk årsak. Det er altså ikke sikkert at pasienten har en nedarvet økt blodproppsrisiko. For disse pasientene spriker anbefalingene om hvorvidt de kan anbefales å bruke kombinasjonspreparater eller ikke. Verdens helseorganisasjon (WHO) sier at metoden generelt kan benyttes, mens den britiske obstetrikk- og gynekologiforeningen (CoSRH) vurderer at bruk av metoden vanligvis ikke kan anbefales, med mindre ingen andre metoder er tilgjengelige eller akseptable.

Vi har i våre anbefalinger valgt å legge oss på den sikre siden, og anbefaler ikke kombinasjonspreparater for dem med spontan dyp venetrombose eller lungeemboli hos førstegradsslektninger (foreldre eller søsken) før 45-årsalder. Dersom pasienten kommer fra en familie med økt trombosetendens av ukjent årsak, er utredning og blodprøve unødvendig for å fastslå at de ikke bør bruke kombinasjonspreparater. Selv om de ved utredning skulle vise seg ikke å ha en av de kjente genetiske variantene, kan det ikke utelukkes at de bærer en ukjent mutasjon som også gir økt trombosetendens.

Gestagenpreparater og kobberspiral er gode alternativer for dem som ikke kan bruke kombinasjonspreparater på grunn av økt risiko for trombose.

Brystkreft
Kombinasjonspreparater skal ikke brukes ved tidligere eller nåværende brystkreftdiagnose. I de fleste tilfeller av brystkreft er tumorene hormonsensitive, og prognosen kan forverres ved bruk av kombinasjonspreparat.

Nasjonalt handlingsprogram for gynekologisk kreft anbefaler nå bruk av kombinasjonspreparater hos pasienter med BRCA 1/2, da man har sett at dette reduserer risiko for ovarialcancer særlig etter 30-årsalder og ved langvarig bruk >5 år. P-piller er ikke kontraindisert som prevensjon for dem med arvelig økt risiko for brystkreft dersom det foreligger behov for prevensjon. Dersom de har tilfeller i familien av spontant oppstått brystkreft, benigne svulster eller udiagnostiserte kuler i bryst, regnes det som trygt å starte opp med kombinasjonspreparater.

Migrene
Flere enkeltstudier har vist at brukere av kombinasjonspreparater med migrene har en økt risiko for hjerneslag. Fire metastudie har indikert at den økte slagrisikoen assosiert med migrene bare gjelder dem som har migrene med aura. Dessuten ser det også ut til at kombinasjonspreparater kan øke antall migreneanfall, og denne effekten kan også vedvare etter at kombinasjonspreparatet er seponert.

For dem med migrene gjelder følgende regler for bruk av kombinasjonspreparater:

• Personer med migrene med aura skal aldri bruke kombinasjonspreparater.
• Personer med migrene uten aura kan bruke kombinasjonspreparater, men dersom de utvikler migreneanfall med aura etter oppstart må kombinasjonspreparatet seponeres.
• Personer som utvikler migrene etter oppstart må seponere kombinasjonspreparatet.

Om det er tvil om pasienten har eller har hatt migrene med eller uten aura, rådfør deg med legen som har stilt diagnosen, eller med en lege som har kunnskap om migrene. De aller fleste som har migrene med aura, vil ha synsforstyrrelse med et karakteristisk sikksakk-mønster. De som utvikler migrene etter oppstart på et kombinasjonspreparat skal slutte på kombinasjonspreparatet. Det samme gjelder de under som har migrene uten aura men som utvikler migrene med aura, eller som opplever økte anfall av migrene etter at de startet på kombinasjonspreparatet.

Om det er svært lenge siden (>5 år) de hadde siste migreneanfall, så regner man fortsatt med at de vil ha en økt risiko for hjerneslag dersom de starter på et kombinasjonspreparat, og som en hovedregel skal de ikke bruke kombinasjonspreparater hvis de noensinne har hatt migrene med aura. Samtidig er det lov å være pragmatisk dersom de har gode grunner til å velge et kombinasjonspreparat, men hvis de får ny migrene med aura etter oppstart skal kombinasjonspreparatet umiddelbart seponeres.

For de som har migrene, med eller uten aura, er det trygt å bruke alle former for gestagenpreparater. En enkeltstudie konkluderte også med at bruken av gestagen p-piller med desogestrel kan halvere antall migreneanfall.

Lever- og gallesykdommer
Kombinasjonspreparater er kontraindisert ved enkelte alvorlige levertilstander som kreft i lever og alvorlig levercirrhose (skrumplever). Grunnen er bekymring for at kombinasjonspreparater kan forverre tilstanden.

Ved akutt hepatitt anbefales ikke personer å starte med kombinasjonspreparater. Hormonene metaboliseres av leveren, og kan føre til skade for dem som har nedsatt leverfunksjon. Ved kronisk hepatitt eller bærertilstand er bruk av kombinasjonspreparater regnet som uproblematisk. Personer med symptomgivende galleblæresykdom, og som behandles medikamentelt for disse, skal ikke ha kombinasjonspreparater, da sykdommen og symptomene kan forverres. Asymptomatisk gallesten eller tidligere cholecystectomi er ikke kontraindikasjoner for bruk av kombinasjonspreparater.

Diabetes
Diabetes er vanligvis ingen kontraindikasjon for oppstart av kombinasjonspreparater. Unntaket er dem som har hatt diabetes med over 20 års varighet, eller diabetes og komplikasjoner (nevropati, nefropati, retinopati eller vaskulær sykdom). Grunnen er at diabetes gir økt risiko for hjerte- og karsykdommer, men også noe økt risiko for venøs tromboembolisk sykdom. Gestagen kan øke insulinbehovet hos insulinavhengige. Ved prevensjonsforskrivning hos de som bruker insulin, bør dette gjøres i samarbeid med legen som styrer insulinbehandlingen.

SLE
Pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) har økt risiko for iskemisk hjertesykdom, hjerneslag og VTE. SLE-pasienter med stabil/inaktiv sykdom, og som ikke har antifosfolipidantistoffer, kan bruke østrogenholdig prevensjon, fortrinnsvis med 2. generasjons gestagener. Personer med antifosfolipidantistoffer har en betydelig økt risiko for både arteriell og venøs trombose. Personer med SLE og positive (eller ukjente) antifosfolipidantistoffer skal ikke bruke kombinasjonspreparater, med mindre de er antikoagulert, og da kun i samråd med behandlende lege.

Prevensjonsforskrivning for pasienter med SLE bør gjøres i samarbeid med legen som styrer behandlingen mot grunnlidelsen.

Mulige kontraindikasjoner

Multiple risikofaktorer for hjerte- og karsykdom
Det er mange faktorer som gir økt risiko for hjerte- og karsykdom. De vanligste er:

• Alder over 35 år
• Høyt blodtrykk
• Røyking
• Diabetes
• Migrene
• Hyperlipidemi
• Overvekt
• Opphopning av hjertesykdom eller hjerneslag i familien.

Selv om de enkelte faktorene alene ikke nødvendigvis gjør bruken av kombinasjonspreparater kontraindisert, kan summen av flere slike risikofaktorer gi en uakseptabel forhøyet risiko. Ved flere risikofaktorer bør man foreta en nøye risikovurdering sammen med pasienten. Informer dem om at gestagenpreparater eller hormonfrie prevensjonsmidler er gode alternativer som ikke øker risikoen for alvorlige bivirkninger.

Noen vil ønske å starte på eller fortsette bruken av et kombinasjonspreparat til tross for at det medfører økt risiko for hjerte- og karsykdom. I slike tilfeller er det viktig at man informerer nøye om risikoøkningen, og journalfører at pasienten har tatt valget, har fått informasjon og aksepterer den forhøyede risikoen som kombinasjonspreparatet medfører.

Hyperlipidemi
Økt nivå av kolesterol er en risikofaktor for hjerte- og karsykdommer. Som nevnt under forrige avsnitt må man vurdere den totale risikoen, og der det er flere faktorer til stede, er det naturlig å anbefale gestagenpreparater eller hormonfrie prevensjonsmidler. Det er likevel ikke anbefalt å ta blodprøve for å teste lipidverdier hos dem før oppstart med kombinasjonspreparater, ut fra et kostnads-/nytteperspektiv.

Familiær hyperkolesterolemi
Man regner med at inntil 25 000 personer i Norge (det vil si inntil 1 av 200) har familiær hyperkolesterolemi (FH). FH skyldes en genfeil som fører til redusert opptak av LDL-kolesterol til lever og dermed høye verdier av LDL-kolesterol i blodet, selv om man er slank, trener og spiser sunt. Ubehandlet FH gir en betydelig økt risiko for prematur hjerte- og karsykdom. Kolesterolsenkende behandling startes ideelt sett fra 8–10 års alder. Det er ikke vist teratogene (fosterskadelige) effekter av kolesterolsenkende medikamenter, men for sikkerhets skyld anbefales det å stanse behandlingen under graviditetsforsøk, graviditet og amming. I gamle dager ble det anbefalt prevensjon til alle jenter i fertil alder som brukte kolesterolsenkende medikamenter, av frykt for mulig teratogen effekt ved ikke-planlagt graviditet, og i felleskatalogen står denne advarselen fortsatt. Dette praktiseres imidlertid ikke i dag. Personer med FH skal kun ha prevensjon ut fra eget ønske eller behov, men ikke på grunn av eventuell kolesterolsenkende behandling. Ved valg av prevensjon bør det, som for andre tilstander som er nevnt ovenfor, gjøres en total risikovurdering.  Ettersom ubehandlet FH medfører økt risiko for hjerte-karsykdom, ble det tidligere frarådet å bruke østrogenholdige prevensjonsmidler, siden disse også har vært assosiert med en økt risiko for hjerte- og karsykdom. Ved igangsatt kolesterolsenkende behandling er det en veldokumentert risikoreduksjon for hjerte-karsykdom med FH, og det finnes ikke dokumentasjon for økt forekomst av hjerte-karsykdom hos dem med FH som bruker hormonell prevensjon. Anbefalingen i dag er derfor at de med FH som har tilfredsstillende lipidprofil med kolesterolsenkende behandling, kan velge prevensjon akkurat som alle andre. Mer informasjon om FH, graviditet og prevensjon finnes på nettsidene til Nasjonal kompetansetjeneste for FH (www.nktforfh.no), deriblant egne hefter om problemstillinger knyttet til graviditet og prevensjon og barn med FH.

Dette avsnittet er skrevet av Nasjonal kompetansetjeneste for familiær hyperkolesterolemi

Kirurgi og immobilisering
Ved større kirurgiske inngrep øker risikoen for tromboemboliske hendelser. Både inngrepet i seg selv og påfølgende immobilisering som for eksempel sengeleie og rullestolbruk bidrar til den økte risikoen.

Dersom en pasient som bruker kombinasjonspreparat, skal gjennomgå en større elektiv kirurgisk prosedyre med postoperativ forlenget immobilisering, anbefales det:

• enten å seponere kombinasjonspreparater fra fire uker før inngrepet til to uker etter full mobilisering
• eller å bruke Fragmin eller annen tromboseprofylakse. Dette gjøres i så fall i samarbeid med kirurgen.

Rullestolbrukere eller andre med lengre tidsimmobilisering anbefales ikke å bruke kombinasjonspreparater på grunn av økt risiko for blodpropp.

Ikke kontraindikasjoner

Snus
Det er gjort få studier som har sett på om de om bruker hormonell prevensjon, og som samtidig snuser, har en økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Ut fra dagens kunnskap er ikke snusbruk en kontraindikasjon for bruk av kombinasjonspreparater.

Inflammatoriske tarmsykdommer
Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er ikke kontraindikasjoner for kombinasjonspreparater. Studier har vist at personer med slike tilstander har tilstrekkelig opptak av hormoner via tarm, og at hormonell prevensjon trolig ikke forverrer tilstanden.

Depresjon
Depresjon er i seg selv ingen kontraindikasjon, men enkelte medikamenter brukt til behandling av depresjon kan interagere med kombinasjonspreparater (se interaksjoner.no).

Åreknuter
Overfladiske åreknuter eller overflatisk tromboflebitt (årebetennelse) regnes ikke som kontraindikasjon for bruk av kombinasjonspreparater.

Kreft i livmorhals, endometriet eller eggstokkene
Kreft i livmorhals, endometriet eller eggstokker er ikke kontraindikasjon for å starte eller fortsette med kombinasjonspreparater.

Hypotyreose og bruk av levotyroksin
Ingen hormonell prevensjon er kontraindisert hos dem med hypotyreose som bruker levotyroksin (for eksempel Levaxin). Det er allikevel ikke uvanlig at de vil ha behov for en høyere dose av levotyroksin, på grunn av østrogenpåvirkningen (se mer under Interaksjoner).

Interaksjoner

Interaksjoner som nedsetter prevensjonseffekten
Mange medikamenter og naturlegemidler kan interagere med kombinasjonspreparater og gjøre sikkerheten på pillen dårligere. Oftest er denne effekten så liten at samtidig bruk likevel ikke nedsetter effekten av prevensjonen.

Det er hovedsakelig enzyminduserende legemidler som kan nedsette effekten av hormonell prevensjon ved å øke metaboliseringen av østrogen og gestagen, og dermed senke biotilgjengeligheten. Dette gjelder under bruk, og i inntil 28 dager etter at pasienten har sluttet med det enzyminduserende legemiddelet. De som bruker, eller nylig har brukt enzyminduserende legemidler (siste 28 dager), bør rådes til å bruke prevensjonsmidler der sikkerheten ikke påvirkes av enzyminduserende legemidler: hormonspiral, kobberspiral eller p-sprøyte.

Dersom pasienten bruker antivirale midler mot HIV, bør man undersøker for eventuelle interaksjoner. En god nettside til hjelp for dette er www.hiv-druginteractions.org

Orale retinoider er svært teratogene og må ikke brukes under graviditet. Det er derfor utarbeidet et graviditetsforebyggende program for fertile. Sikker prevensjon er i denne sammenheng er én svært sikker prevensjonsmetode (for eksempel LARC), eller to komplementære metoder for prevensjon (for eksempel brukeravhengige former som oral prevensjonsmetode/plaster/ring og kondom).

Nedenfor har vi nevnt de viktigste medikamentene som er kontraindikasjoner for bruk av kombinasjonspreparatene:

Antiepileptika
Bruk av enzyminduserende antiepileptika/antikonvulsiva som fenytoin, karbamazepin, barbiturater, primidon, topiramat, okskarbazepin, rufinamid, perampanel, eslikarbazepinacetat samt det ikke-enzym­induserende medikamentet lamotrigin regnes som kontraindikasjon for bruk av alle kombinasjonspreparater, fordi de reduserer effekten av prevensjonsmiddelet.

Samtidig bruk av kombinasjonspreparat og epilepsimedisinen lamotrigin ser dessuten ut til å øke hyppigheten av epilepsianfall.

Antimikrobielle midler
Bruk av de enzyminduserende antibiotikaene rifampicin og rifabutin, samt antivirus-protease­hemmeren ritonavir, kan nedsette effekten av kombinasjonspreparater, og skal ikke brukes samtidig.

Alle andre antibiotika og midler mot sopp, parasitter og virus er ikke-enzyminduserende medikamenter og vil ikke nedsette effekten av kombinasjonspreparater. Det er allikevel verdt å være obs på at disse medikamentene kan gi oppkast eller diaré som bivirkning, noe som kan nedsette effekten av p-piller som tas per os.

Johannesurt
Bruk av det enzyminduserende naturlegemiddelet johannesurt (Hypericum perforatum), med det norske navnet prikkperikum, har i enkelte studier vist å nedsette serumkonsentrasjonen av hormoner. Dette gir nedsatt beskyttelse mot graviditet og økt risiko for mellomblødninger. På bakgrunn av dette anbefaler vi ikke at pasienter som tar johannesurt, bruker kombinasjonspreparater.

Andre interaksjoner
Pasienter som bruker levotyroksin pga. hypotyreose eller insulin pga. diabetes, kan som regel bruke et kombinasjonspreparat, men vil ofte ha behov for å justere medikamentdoseringen etter oppstart med kombinasjonspreparatet.

Levotyroksin
Pasienter som starter med østrogenholdige preparater mens de bruker levotyroksin, vil ofte oppleve symptomer på hypotyreose i en tid etter oppstart. Ofte stabiliserer dette seg i løpet av tre måneder, men noen vil ha behov for å øke dosen av levotyroksin. Anbefal å ta blodprøver for en kontroll av stoffskiftet, tidligst tolv uker etter oppstart av et kombinasjonspreparat.

Insulin
Samtidig bruk av kombinasjonspreparater og insulin hos pasienter med diabetes vil ofte føre til et økt insulinbehov. Anbefal å følge opp blodsukkermålinger for å avdekke om det er nødvendig å øke insulindosene.